Functional Connectivity and the CONN Toolbox

Overview

This module will introduce you to functional connectivity, the correlation in BOLD signal between two distinct regions of the brain. This correlation can be analyzed when the subject is doing a task (i.e., task-based connectivity), or when the subject is at rest - relaxed and alert, but not doing any particular task (i.e., resting-state connectivity).

Este módulo le presentará la conectividad funcional, la correlación en la señal BOLD entre dos regiones distintas del cerebro. Esta correlación se puede analizar cuando el sujeto realiza una tarea (es decir, conectividad basada en tareas) o cuando está en reposo, relajado y alerta, pero sin realizar ninguna tarea en particular (es decir, conectividad en estado de reposo).

In the following tutorials, you will learn how to perform resting-state connectivity analyses on a sample dataset. We will use the CONN toolbox to run the analyses, which includes both creating correlation maps for each voxel of the brain, and generating connectomes that visualize the strength of the connectivity between different regions.

En los siguientes tutoriales, aprenderá a realizar análisis de conectividad en estado de reposo con un conjunto de datos de ejemplo. Utilizaremos la herramienta CONN para ejecutar los análisis, que incluyen la creación de mapas de correlación para cada vóxel del cerebro y la generación de conectomas que visualizan la fuerza de la conectividad entre diferentes regiones.

The CONN toolbox is one of the most widely used resting-state analysis packages available.

Recommended Tutorials

Before going on, you may want to work through the SPM tutorials. These will introduce you to Matlab and SPM, which you will need to run the CONN toolbox. That course will also cover what toolboxes are, and how to install some of the most widely used ones, including Marsbar and the WFU PickAtlas toolboxes. When you have finished doing the SPM tutorials, come back to this page to being the CONN walkthrough.

Antes de continuar, le recomendamos que revise los tutoriales de SPM. Estos le presentarán Matlab y SPM, herramientas necesarias para ejecutar la caja de herramientas CONN. El curso también explica qué son las cajas de herramientas y cómo instalar algunas de las más utilizadas, como Marsbar y las cajas de herramientas WFU PickAtlas. Una vez que haya completado los tutoriales de SPM, regrese a esta página para comenzar la guía de CONN.

Note that SPM is a prerequisite for the CONN toolbox, meaning that you will need to download and install SPM before you can use CONN. The rest of the tutorials in the SPM module aren’t required, although a better understanding of how SPM preprocesses fMRI data will prepare you to use the CONN toolbox.

Tenga en cuenta que SPM es un requisito previo para la caja de herramientas CONN, lo que significa que deberá descargar e instalar SPM antes de poder usar CONN. El resto de los tutoriales del módulo SPM no son obligatorios, aunque una mejor comprensión de cómo SPM preprocesa los datos de fMRI le preparará para usar la caja de herramientas CONN.

Start to Finish

Analysis with CONN

History of Functional Connectivity Chapter #1: Functional Connectivity Demonstration Chapter #2: Downloading the Data Chapter #3: Downloading the CONN Toolbox Chapter #4: The CONN GUI Chapter #5: Preprocessing Chapter #6: Quality Assurance Checks Chapter #7: Denoising Chapter #8: 1st-Level Analysis Chapter #9: Group-level analysis Chapter #10: Viewing the Results Chapter #11: Task-Related Connectivity and gPPI Chapter #12: Scripting Appendix A: Graph Theory Appendix B: Other Second-Level Analyses Appendix C: Importing ROIs Appendix D: Surface-Based Connectivity Appendix E: Dynamic Connectivity Appendix F: Open Science and the CONN Toolbox

History of Functional Connectivity

Bharat Biswal and the Discovery of Resting-State Correlations As neuroimaging became more widespread in the early 1990s, experiments with fMRI focused mainly on mapping the BOLD response to sensory and motor stimuli. The visual cortex response to a flashing checkerboard, for example, was noted early on (Kwong et al., 1992), as was the primary sensory areas to auditory stimuli, tactile stimuli, and finger presses. These experiments were simple, but necessary for demonstrating the validity of fMRI as a non-invasive imaging technique.

Bharat Biswal y el descubrimiento de correlaciones en estado de reposo. A principios de la década de 1990, con la generalización de la neuroimagen, los experimentos con resonancia magnética funcional (RMf) se centraron principalmente en mapear la respuesta BOLD a estímulos sensoriales y motores. Por ejemplo, la respuesta de la corteza visual a un tablero de ajedrez intermitente se observó tempranamente (Kwong et al., 1992), al igual que las áreas sensoriales primarias a estímulos auditivos, táctiles y presiones con los dedos. Estos experimentos fueron sencillos, pero necesarios para demostrar la validez de la RMf como técnica de imagen no invasiva.

With these basic results already documented, researchers began investigating both the source of the BOLD signal and the sources of noise. It was understood that the signal that was being acquired from the BOLD response was relatively small compared to the noise that surrounded it; not only noise generated by the scanner itself (taking the form of what is known as “scanner drift”) but from physiological sources such as respiration and the pulsation of blood throughout the brain. To more closely examine these physiological sources of noise, in 1995 Bharat Biswal scanned subjects both when they were doing a task - in this case, pressing buttons at a certain rhythm - and when they were doing nothing at all.

Con estos resultados básicos ya documentados, los investigadores comenzaron a analizar tanto la fuente de la señal BOLD como las fuentes de ruido. Se comprendió que la señal adquirida a partir de la respuesta BOLD era relativamente pequeña en comparación con el ruido que la rodeaba; no solo el ruido generado por el propio escáner (que adopta la forma de lo que se conoce como “deriva del escáner”), sino también el proveniente de fuentes fisiológicas como la respiración y la pulsación de la sangre en todo el cerebro. Para examinar con mayor detalle estas fuentes fisiológicas de ruido, en 1995 Bharat Biswal escaneó a sujetos tanto mientras realizaban una tarea —en este caso, presionar botones a un ritmo determinado— como cuando no hacían absolutamente nada.

To his surprise, even after regressing out the physiological sources of noise from the

resting-state data, they did not explain all of the variance in the BOLD response. Observing what appeared to be temporal correlations between different regions of voxels, Biswal extracted the time-series from the left motor cortex and correlated that signal with every other voxels’ time-series. Instead of the random correlations that one would expect if there were no systematic BOLD fluctuations at rest, there was a strong correlation with the time-series of the opposite hemisphere’s motor cortex - suggesting that these two functionally similar regions, although physically distant from each other, generated similar patterns of activity even at rest.

Para su sorpresa, incluso después de eliminar las fuentes fisiológicas de ruido de los datos en estado de reposo, estas no explicaban toda la varianza en la respuesta BOLD. Al observar lo que parecían ser correlaciones temporales entre diferentes regiones de vóxeles, Biswal extrajo la serie temporal de la corteza motora izquierda y correlacionó esa señal con la serie temporal de todos los demás vóxeles. En lugar de las correlaciones aleatorias que cabría esperar si no hubiera fluctuaciones sistemáticas de BOLD en reposo, se observó una fuerte correlación con la serie temporal de la corteza motora del hemisferio opuesto, lo que sugiere que estas dos regiones funcionalmente similares, aunque físicamente distantes entre sí, generaban patrones de actividad similares incluso en reposo.

Note

In this example, Biswal had used the left motor cortex as a seed region, which was then correlated with all of the other voxels in the brain - also called a whole-brain analysis. This type of correlation analysis is common, although some researchers may choose to restrict their correlation analysis between the seed region and a region of interest. For more information about regions of interest and how to extract data from them, see either the AFNI, FSL, or SPM tutorials.

En este ejemplo, Biswal utilizó la corteza motora izquierda como región semilla, la cual se correlacionó con todos los demás vóxeles del cerebro (análisis de todo el cerebro). Este tipo de análisis de correlación es común, aunque algunos investigadores pueden optar por restringirlo a la región semilla y a una región de interés. Para obtener más información sobre las regiones de interés y cómo extraer datos de ellas, consulte los tutoriales de AFNI, FSL o SPM.

A few years after Biswal’s discovery, several other researchers examined whether these resting-state patterns could be observed in other regions of the brain. Since the motor cortices seemed to be highly correlated, it was assumed that other bilateral structures would show high correlations as well - such as the visual cortex and auditory cortex. And if these functionally similar regions were correlated, it was argued, then even other functionally similar regions should also be functionally connected, not just bilateral structures. For example, if the dorsal anterior cingulate and the anterior insula are both active during a cognitively demanding task, then perhaps they should be correlated during rest as well.

Pocos años después del descubrimiento de Biswal, varios investigadores examinaron si estos patrones de estado de reposo podían observarse en otras regiones del cerebro. Dado que las cortezas motoras parecían estar altamente correlacionadas, se asumió que otras estructuras bilaterales también mostrarían altas correlaciones, como la corteza visual y la corteza auditiva. Y si estas regiones funcionalmente similares estaban correlacionadas, se argumentó, entonces incluso otras regiones funcionalmente similares también deberían estar conectadas funcionalmente, no solo las estructuras bilaterales. Por ejemplo, si la corteza cingulada anterior dorsal y la ínsula anterior están activas durante una tarea cognitivamente exigente, entonces quizás también deberían estar correlacionadas durante el reposo.

The Default-Mode and Task-Positive Networks

Biswal’s work had cleared the way for neuroimagers to test a wide range of new hypotheses: How would these resting-state patterns change depending on what seed region was used? How would these resting-state patterns differ between groups, especially clinical populations? What did that mean for treatment of common mental disorders? How did these correlations vary over time, and with age?

El trabajo de Biswal allanó el camino para que los neuroimagenistas pusieran a prueba una amplia gama de nuevas hipótesis: ¿Cómo cambiarían estos patrones de estado de reposo según la región de interés utilizada? ¿En qué se diferenciarían estos patrones de estado de reposo entre grupos, especialmente en poblaciones clínicas? ¿Qué implicaciones tendría esto para el tratamiento de los trastornos mentales comunes? ¿Cómo variarían estas correlaciones con el tiempo y con la edad?

Before these questions could be answered, there was a search for a reliable resting-state pattern that could be linked to how subjects performed during tasks. Behavioral differences in basic psychometric studies between schizophrenics and controls, for example, had been established; but was this a result of, say, deficits in visual processing, or because of a difference in higher-level cognition?

Antes de poder responder a estas preguntas, se buscó un patrón fiable en estado de reposo que pudiera vincularse con el desempeño de los sujetos durante las tareas. Por ejemplo, se habían establecido diferencias de comportamiento en estudios psicométricos básicos entre esquizofrénicos y controles; pero ¿se debía esto, por ejemplo, a déficits en el procesamiento visual o a una diferencia en la cognición de nivel superior?

A couple of years after the Biswal et al. 1995 paper, Gordon Shulman and a team of researchers at the University of Washington noted that as some regions became more active during cognitively demanding tasks, there was a simultaneous decrease in blood flow to other regions. This led Shulman to speculate that there may be two networks of brain regions that show inverse patterns in their blood flow depending on whether a task is currently being performed or not: The dorsal anterior cingulate and intraparietal sulcus were shown to be consistently active during tasks, whether they were verbal or non-verbal; while the ventromedial prefrontal cortex and posterior cingulate cortex showed consistently lower levels of blood flow during tasks, no matter which kind of task it was.

Un par de años después del artículo de Biswal et al. de 1995, Gordon Shulman y un equipo de investigadores de la Universidad de Washington observaron que, a medida que algunas regiones se activaban más durante tareas cognitivamente exigentes, se producía una disminución simultánea del flujo sanguíneo en otras regiones. Esto llevó a Shulman a especular que podría haber dos redes de regiones cerebrales que muestran patrones inversos en su flujo sanguíneo dependiendo de si se está realizando una tarea o no: se demostró que la corteza cingulada anterior dorsal y el surco intraparietal estaban consistentemente activos durante las tareas, ya fueran verbales o no verbales; mientras que la corteza prefrontal ventromedial y la corteza cingulada posterior mostraron niveles consistentemente más bajos de flujo sanguíneo durante las tareas, independientemente del tipo de tarea.

It wasn’t until nearly a decade later, in 2005, that Michael Fox and his colleagues demonstrated that these regions were anti-correlated with one another: An increase in activity in the task-activated regions, for example, was associated with a decrease in activity in the rest-related regions. The three major nodes of these task-activated regions were identified as the intraparietal sulcus, the frontal eye fields, and the middle temporal cortex, whereas the three major nodes of the rest-activated regions were the medial prefrontal cortex, posterior cingulate cortex, and lateral parietal cortex. These opposing sets of nodes were dubbed the task-positive and task-negative networks, respectively.

No fue hasta casi una década después, en 2005, que Michael Fox y sus colegas demostraron que estas regiones estaban inversamente correlacionadas entre sí: un aumento de la actividad en las regiones activadas por la tarea, por ejemplo, se asociaba con una disminución de la actividad en las regiones relacionadas con el reposo. Los tres nodos principales de estas regiones activadas por la tarea se identificaron como el surco intraparietal, los campos oculares frontales y la corteza temporal media, mientras que los tres nodos principales de las regiones activadas por el reposo fueron la corteza prefrontal medial, la corteza cingulada posterior y la corteza parietal lateral. Estos conjuntos opuestos de nodos se denominaron redes de activación por tarea y redes de desactivación por tarea, respectivamente.

One implication from this study was that in order to do a task effectively, there had to be coordination between each of the task-positive nodes, as indexed by the amount of correlation between the nodes - and, as important, that there had to be a coordinated decrease in activity in the task-negative nodes. Disruptions in this coordination could then be linked to different mental disorders, such as schizophrenia and bipolar disorder.

Una de las conclusiones de este estudio fue que, para realizar una tarea de forma eficaz, debía existir coordinación entre cada uno de los nodos implicados en la tarea, medida por el grado de correlación entre ellos; y, de igual importancia, debía producirse una disminución coordinada de la actividad en los nodos implicados en la tarea. Las alteraciones en esta coordinación podrían vincularse a diversos trastornos mentales, como la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Resting-State Artifacts and The Debate over Global Signal Regression

Motion Artifacts

As resting-state studies became more widespread in the mid-2000’s, there was more scrutiny over the proper methods for doing so. Although Biswal had demonstrated that the BOLD signal fluctuations underlying resting-state signals were not artifacts, it became increasingly apparent that resting-state data was highly susceptible to certain types of artifacts - in particular, motion.

A medida que los estudios en estado de reposo se generalizaron a mediados de la década de 2000, se intensificó el escrutinio sobre los métodos adecuados para realizarlos. Si bien Biswal había demostrado que las fluctuaciones de la señal BOLD subyacentes a las señales en estado de reposo no eran artefactos, se hizo cada vez más evidente que los datos en estado de reposo eran altamente susceptibles a ciertos tipos de artefactos, en particular, el movimiento.

Although from the beginning motion had been identified as an artifact and potential confound for task-related studies, researchers later demonstrated that it could lead to spurious correlations between different parts of the brain. Many resting-state studies of elderly populations, for example, found that correlations between spatially distant nodes such as the posterior and anterior regions of the cingulate cortex were lower compared to younger adults. These differences were thought to reflect a deterioration of the brains of the older subjects, similar to how the screws and pins of a machine are worn down over time.

Si bien desde el principio se identificó el movimiento como un artefacto y un posible factor de confusión en los estudios relacionados con tareas, los investigadores demostraron posteriormente que podía generar correlaciones espurias entre diferentes partes del cerebro. Muchos estudios en estado de reposo realizados en poblaciones de edad avanzada, por ejemplo, revelaron que las correlaciones entre nodos espacialmente distantes, como las regiones posterior y anterior de la corteza cingulada, eran menores en comparación con los adultos más jóvenes. Se creía que estas diferencias reflejaban un deterioro del cerebro de los sujetos mayores, similar al desgaste de los tornillos y pasadores de una máquina con el tiempo.

Although these studies either controlled for motion as a covariate or only included subjects with low levels of motion, Van Dijk and colleagues (2011) demonstrated that even minuscule levels of motion could lead to significant differences between groups. Grouping subjects according to how much they moved showed differences even between groups with mean motions of 0.044 and 0.048. Averaged across large groups of subjects, very subtle differences in motion can become the dominant source of variance.

Aunque estos estudios controlaron el movimiento como covariable o solo incluyeron sujetos con bajos niveles de movimiento, Van Dijk y colaboradores (2011) demostraron que incluso niveles mínimos de movimiento podían generar diferencias significativas entre grupos. Agrupar a los sujetos según su nivel de movimiento reveló diferencias incluso entre grupos con movimientos promedio de 0,044 y 0,048. En promedio, en grupos grandes de sujetos, diferencias muy sutiles en el movimiento pueden convertirse en la principal fuente de varianza.

Physiological Noise

Motion artifacts are often thought to be caused by the subject’s deliberate movements: Adjusting the head or scratching an itch, for example. While those types of motion are the most conspicuous, other involuntary motions can have as large of an effect, and are often more insidious. Respiration and heart rate are the two main causes of small, involuntary motions that can have an effect on between-group differences. Measuring these physiological signals and regressing them out can account for spurious correlations that take place near the arteries or at the edges of the brain, where these artifacts are most prominent.

Se suele pensar que los artefactos de movimiento son causados ​​por movimientos deliberados del sujeto: por ejemplo, ajustar la cabeza o rascarse. Si bien estos tipos de movimiento son los más evidentes, otros movimientos involuntarios pueden tener un efecto igual de significativo y, a menudo, son más sutiles. La respiración y la frecuencia cardíaca son las dos principales causas de pequeños movimientos involuntarios que pueden influir en las diferencias entre grupos. Medir estas señales fisiológicas y eliminarlas mediante regresión puede explicar las correlaciones espurias que se producen cerca de las arterias o en los bordes del cerebro, donde estos artefactos son más prominentes.

Global Signal Regression

Although movement artifacts have always been considered a source of noise that needs to be accounted for, one method of analyzing the data has caused controversy since it was first introduced: Global Signal Regression, or GSR. One of the earliest uses of GSR was by Fox et al. (2005, discussed above), which examined anti-correlations between the resting-state and task-positive networks. However, it was later shown by Murphy et al. (2007) that GSR causes spurious negative correlations in voxels.

Si bien los artefactos de movimiento siempre se han considerado una fuente de ruido que debe tenerse en cuenta, un método de análisis de datos ha generado controversia desde su introducción: la Regresión de Señal Global (GSR). Uno de los primeros usos de la GSR fue el de Fox et al. (2005, mencionado anteriormente), quienes examinaron las anticorrelaciones entre las redes de estado de reposo y las redes activas durante la tarea. Sin embargo, Murphy et al. (2007) demostraron posteriormente que la GSR genera correlaciones negativas espurias en los vóxeles.

The rationale for including GSR is that it captures

several sources of noise not related to neural activity: Respiration, head movement, scanner drift, and so on.

La razón para incluir la respuesta galvánica de la piel (GSR) es que captura varias fuentes de ruido no relacionadas con la actividad neuronal: respiración, movimiento de la cabeza, deriva del escáner, etc.